Die charakteristischen waschenden, knetenden Handbewegungen sind zwar sehr typisch, aber nicht spezifisch für das Rett-Syndrom, auch andere Stereotypien können beobachtet werden. Etwa 80-85% der Patientinnen entwickeln eine Epilepsie. Das Rett Syndrom ist auch eine Erkrankung der fortschreitenden Informationsverarbeitung: nicht der „Input“ ist das Problem, sondern der „Output“; täglich kämpfen sie gegen ihren eigenen Körper. Die Unterstützte Kommunikation kann den Mädchen und Frauen dabei helfen, ihre Kommunikation zu fördern und den Output zu verbessern.
Ein Teil der Patientinnen erlernt nie das freie Laufen. Die Pubertät setzt früh ein, meist nicht begleitet von dem physiologischen Wachstumsschub. Die meisten Mädchen mit Rett-Syndrom sind kleinwüchsig, einhergehend mit einer Akromikrie der Füße.
Mit zunehmenden Alter treten vermehrt Bewegungsstörungen und autonome Störungen wie Schreiattacken und ein gestörter Schlaf-Wach-Rhythmus auf.
Häufig besteht ein gastroösophaealer Reflux. Wegen Schluckstörungen mit erhöhter Aspirationsgefahr ist zur Sicherstellung einer ausreichenden kalorischen Ernährung die Anlage einer PEG-Sonde oft notwendig.
Die Lebenserwartung ist beim Rett-Syndrom nicht regelhaft verkürzt.
Zum ersten Mal beschrieben wurde das Rett Syndrom 1966 von dem Wiener Arzt Andreas Rett (1924-1997). Der Wiener Kinderneurologe Andreas Rett entdeckte 1965 die typischen Handbewegungen (waschende, wringende Bewegungen) als zwei junge Mädchen im Wartesaal seiner Praxis auf dem Schoß ihrer Mütter saßen und diese die Hände ihrer Töchter zufällig gleichzeitig losließen. Diese Handstereotypien gelten heute als das typische Kriterium für das Rett Syndrom.